Paroksismal noktürnal hemoglobinüri
Paroksismal noktürnal hemoglobinüri (PNH), nadir gözlenen, klonal bir hematopoietik kök hücre hastalığıdır. Klasik olarak kronik intravasküler hemoliz bulguları, kemik iliği yetersizliği ve trombozla kendini gösterir.
Epidemiyoloji
Klinik olarak önemli РНН vakalarının milyon nüfus başına en az 1 ila 10 vaka olduğu tahmin edilmektedir. PNΗ çoğunlukla yetişkinlerin hastalığıdır ve başlangıç yaşı ortanca 30'lu yaşlardadır, ancak çocukluk çağı vakaları da bildirilmiştir. Bilinen bir ırksal veya etnik ilişki yokur ve ΡNН dünya çapında bildirilmiştir. ΡΝH erkekleri ve kadınları eşit derecede etkiler.
Patogenez
Hastalığın patogenezinde, X kromozomunda bulunan fosfatidilinositol glikan komplementasyon sınıfı-A (PIG-A) geninde edinilmiş somatik bir mutasyon sonucunda glikozilfosfatidilinositol (GPI) çıpası ile hücre yüzeyine bağlı olarak bulunan proteinlerin eksikliği rol oynamaktadır. Bu proteinlerden en önemli ikisi eritrosit yüzeyinde alternatif kompleman sisteminin düzenlenmesinde görev alan CD55 ve CD59’dur. CD55 (decay accelerating factor), C3 ve C5 konvertazların oluşumunu ve stabilizasyonunu, CD59 (membrane inhibitor of reactive lysis) ise C9’un C5b-C8 kompleksine bağlanmasını ve MAK oluşmasını engellemektedir. Bu nedenle PNH eritrositleri, bu proteinlerin azlığı veya yokluğu nedeniyle kompleman ilişkili lizise oldukça açıktır.
Klinik bulgular
РNH'ın klinik sunumu bireyler arasında değişir. Klasik PNH hastalarının çoğu tanı sırasında semptomatiktir. PNH ile ilişkili hemoliz, anemi ile ilişkili bulgular (örneğin, nefes darlığı, yorgunluk), ağrı, organ işlev bozukluğu ve tromboz riskinin artması gibi bir dizi semptom, klinik bulgu ve komplikasyonla ilişkilidir. En sık gözlenen semptom bitkinliktir. PNH hastaları sıklıkla anemi derecesinden orantısız, iş göremez hale getirici bitkinlikten yakınırlar. Birçok hasta açıklanamayan hemolitik aemi, yorgunluk, sarılık veya kırmızı/pembe/koyu renkli idrarla başvururken, diğerleri baş ağrısı, disfaji, skleral sarılık veya konfüzyon yaşarlar. Bazı hastalarda venöz tromboz (özellikle atipik bölgelerde) görülür veya sadece düz kas distonisi ile ilişkili nonspesifik semptomlar görülür; bu da karın ağrısı, erektil disfonksiyon, böbrek yetmezliği veya pulmoner hipertansiyona neden olabilir.
ΡΝH'li 1610 hastada klinik bulgularının incelendiği uluslararası bir kayıt çalışmasında hastalar da aşağıdaki bulgular saptandı;
Yorgunluk – %80
Dispne – %64
Hemoglobinüri– %62
Karın ağrısı – %44
Kemik iliği baskılanması – %44
Erektil disfonksiyon– %38
Göğüs ağrısı – %33
Tromboz – %16
Böbrek yetmezliği – %14
Tanı
Tanı, uygun klinik ortamda СD55/СD59 eksikliği olan granülosit ve eritrosit popülasyonunu gösteren akış sitometrisine dayanır. Akım sitometrisi, kan hücrelerindeki glikozilfosfatidilinositol (GPI) bağlantılı proteinlerin azalmasını veya kaybını belgelendirir ve kan hücrelerinin PNΗ popülasyonunun boyutunu tanımlar.
Sınıflandırma;
Sınıflandırma, anemi ile ilişkili semptomlara, trombozlara, ağrıya veya organ disfonksiyonuna ve kemik iliği muayenesinden elde edilen bulgulara dayanmaktadır:
Hemolitik (klasik) РNН; ΡΝН, intravasküler hemoliz klinik bulgularına sahip, ancak kemik iliği yetmezliği yoktur. Tipik olarak, granülosit PΝΗ klon boyutu >%50'dir, eritrosit klon boyutu değişkendir, yüksek laktat dehidrogenaz (LDH) ve kemik iliği hipoplazisi veya displazisi yoktur.
Kemik iliği yetmezliği olan ΡNH; AA veya MDS gibi kemik iliği yetersizliği ile ilişkili durumların varlığında intravasküler hemolizin klinik ve/veya laboratuvar bulgularının olduğu PNH (PNH klonu <%10)
Subklinik РNН; Klinik ve laboratuvar olarak hemoliz bulgularının olmadığı PNH (PNH klonu <%1)
Tedavi
PNH’de tek küratif tedavi hematopoetik kök hücre transplantansyonu’dur. Ancak transplant ilişkili morbidite ve mortalite nedeniyle PNH’de başlangıç tedavisi olarak kullanımı sınırlıdır. PNH hastalarının %10-15 kadarı spontan remisyona girebilirler. Subklinik PNH’de ise tedaviye gerek yoktur. Günümüzde klasik PNH’de komplemanı hedefleyen tedaviler küratif olmamasına rağmen morbidite ve sağkalımı önemli derecede iyileştirdiği için tedavide ilk basamakta yer almaktadır. Özellikle yüksek hastalık aktivitesinin varlığı derhal ve geciktirilmeden antikompleman tedavinin başlanmasını gerektirmektedir.
Distal (terminal) kompleman inhibitörleri (eculizumab ve ravulizumab) PNH’nin günümüzdeki standart tedavisini oluşturmaktadır. Eculizumab, C5’e karşı geliştirilmiş ilk insan monoklonal antikordur. C5’in C5a ve C5b’ye parçalanmasını ve dolayısıyla MAK oluşumunu engeller. İntravasküler hemolizi, transfüzyon gereksinimini ve tromboz riskini azalttığı, PNH ilişkili komplikasyonları (özellikle bitkinlik, böbrek hasarı, pulmoner hipertansiyon ve erektil disfonksiyon) belirgin olarak gerilettiği ve PNH’ye bağlı bozulmuş olan hayat kalitesini iyileştirdiği gösterilmiştir. Eculizumab öncesinde 10-15 yıl olan sağkalımın, uzun süreli eculizumab kullanımıyla belirgin olarak uzadığı ve sağlıklı popülasyon düzeyine yükseldiği bildirilmektedir. Eculizumab tedavisi için endikasyonlar; transfüzyon bağımlı anemi, trombotik olay, kronik intravasküler hemolize bağlı organ hasarı ve komplikasyonların varlığı, yüksek hastalık aktivitesinin gösterilmesi ve gebelik durumu olarak özetlenebilir.
Kompleman inhibitörleriyle tedavi altında hayatı tehdit eden meningokokkal enfeksiyon riski artmaktadır. Bu nedenle tedavi başlanmadan en az 2 hafta öncesinde meningokok aşısının yapılması zorunludur. Ayrıca, Haemophilus influenzae tip b ve Pnömokok aşılarının yapılması önerilmektedir
Kaynaklar
1-Schrezenmeier H, Muus P, Socié G, Szer J, Urbano-Ispizua A, Maciejewski JP, Brodsky RA, Bessler M, Kanakura Y, Rosse W, Khursigara G, Bedrosian C, Hillmen P. Baseline characteristics and disease burden in patients in the International Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Registry. Haematologica. 2014 May;99(5):922-9.
2-Sahin F, Akay OM, Ayer M, Dal MS, Ertop S, Ilhan O, Karakus V, Ozcan MA, Ozkocaman V, Ozsan H, Salim O, Tobu M, Tombak A, Tuglular TF, Yilmaz M, Unal A, Yenerel MN, Saydam G. Pesg PNH diagnosis, follow-up and treatment guidelines. Am J Blood Res. 2016 Aug 5;6(2):19-27.
3-Türk Hematoloji Derneği, Nadir Hematolojik Hastalıklar, Tanı ve Tedavi Kılavuzu, Paroksismal noktürnal hemoglobinüri, 2023
